Uyku Sağlığı
Menü
Uyku Sağlığı Ana Sayfa
Uyku Sağlığı
Uyku Apne Sendromu
Uyku Apne Sendromu Kardiyovasküler Sistem İlişkisi
Uyku Apne Sendromu ve Trafik Kazaları
Polisomnografi Endikasyonu
Literatür
Apne - Hipopneli Hastalarda Kalp Ritm Bozuklukları
Koroner Bakım Ünitelerinde Uykuya Bağlı Solunum Hastalıklarında Monitorizasyonun Doğruluğu
Anjiotensin-Dönüştürücü Enzim (ACE), Uykuda Solunum Bozukluğu ve Hipertansiyon
Link
U.Ü.T.F Göğüs Hastalıkları A.D. Uyku Bozukluğu Sitesi
[Ana Sayfa]

Anjiotensin-Dönüştürücü Enzim (ACE), Uykuda Solunum Bozukluğu ve Hipertansiyon

Moderatör:Prof.Dr.Mehmet KARADAĞ
Çeviri:Dr.Ezgi Demirdöğen
 UÜTF Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
Orijinal Makale:Angiotensin-Converting Enzyme, Sleep - Disordered Breathing, And Hypertension
Kaynak:American Journal of Respiratory and Critical Care Medicin; Dec 15 2004; 170,12

Anjiotensin konverting enzim (ACE) gen insersiyon /delesyon polimorfizmi ACE aktivitesini, kardiyovasküler riski, kan basıncını ve muhtemel Alzheimer demansı gelişme riskini etkilemektedir. Wiskonsin uyku grubundaki 1100 vakada insersiyon/delesyon polimorfizminin uykuda solunum bozukluğu ve hipertansiyonla ilişkisi araştırıldı. Polimorfizm vücut kitle indeksini veya uykuda solunum bozukluğu oluşumunu etkilemiyordu fakat kan basıncı ile doza bağımlı bir ilişki vardı. İlginç olarak, uykuda solunum bozukluğu ve insersiyon/ delesyon polimorfizmi; yaş, cinsiyet, etnik köken ve vücut kitle indeksinden bağımsız olarak, belirgin derecede kan basıncına etki ediyordu. Spesifik olarak en belirgin olan hafif ve orta derecede uyku apnesi olan vakalarda delesyonlu allel ile hipertansiyon idi.(5 apne - hipopne indeksi 30) Uykuda solunum bozukluğunun olmadığı durumda delesyonlu allelin etkisinin tek başına kan basıncını arttırmada yetersiz olduğunu düşünüldü. Uykuda solunum bozukluğunun şiddetli seviyelerinde uyku apnesinin kan basıncı üzerindeki etkisi, delesyon allelinin hipertansiyonla herhangi bir ilişkisinin çok üzerinde olmaktadır ve herhangi bir ACE gen genotipinden bağımsız oluşmaktadır.

Anahtar Kelimeler: ACE; hipertansiyon; uykuda solunum bozukluğu; uyku apne

Anjiotensin konverting enzim (ACE), anjiotensin I'i bir potent vazokonstriktör ve aldosteron stimüle edici peptid olan anjiotensin II'ye dönüştürerek, kan basıncı düzenlenmesi ve elektrolit dengesi üzerinde önemli bir rol oynamaktadır. Enzim aynı zamanda vazodilatör olan bradikinin ve anjiotensin 1-7'yi inaktive edebilmektedir. Bu enzimin kan basıncı üzerindeki düzenleyici etkisinin önemi ACE inhibitörlerinin hipertansiyondaki yararlı etkileriyle gösterilmektedir. ACE geninin insersiyon /delesyon (I/D , intron 16) polimorfizmi dolaşımdaki ACE plazma aktivitesiyle koreledir; ACE- D si olan vakalarda daha yüksek plazma ACE aktivitesi görülmektedir (3, 6). Plazma ACE aktivitesindeki artış kan basıncını anjiotensin II üretimindeki artış yoluyla arttırabilir veya anjiotensin 1-7 nin degradasyonundaki artış bu etkiyi oluşturabilir. Anjiotensin II seviyeleri ACE genotipi kategorileri arasında farklılık göstermezken, DD genotipine (1, 2) sahip vakalarda anjiotensin 1-7 konsantrasyonunun daha yüksek, bradikinin yarı ömrünün daha kısa olduğu bildirilmektedir. Birçok çalışma ACE-D ile hipertansiyon (7, 14) veya kardiyovasküler hastalık (15, 17) arasında bir ilişki olduğunu bildirse de bu sonuçları doğrulamayan çalışmalar da vardır (5, 14, 18, 22). ACE-D ve tipII diyabet arasında da bir ilişki öne sürülmüştür(23). Bununla birlikte bazı etnik gruplarda, sigara içmeyenlere karşı içenlerde, kadınlara karşı erkeklerde sıklığına dair kuvvetli ilişkiler bildirilmiş, dolayısıyla bu etkileşimlerin dikkate alınmaması çelişen bulguların bir kısmını açıklayabilir.

Uykuda solunum bozukluğu, hipertansiyon gelişimi için dokümante edilmiş bir risk faktörüdür(26-30). Karşılartırmalı ve longitudinal çalışmalarda, uykuda solunum bozukluğu ve hipertansiyon arasında, yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve etnik köken gibi faktörler kontrol edildiğinde bir ilişki olduğu saptanmıştır(28-30). Bazı çalışmalarda hafif uyku apnesinde dahi (AHI: 5-10) hipertansiyon riskinin arttığı bildirilmiş(28). Yeni çalışmaların sonucunda obstrüktif uyku apne sendromunun (OSAS) devamlı pozitif hava yolu basıncı uygulaması (CPAP) ile tedavisinin OSAS lı hipertansif hastalarda kan basıncını azalttığı öne sürülmektedir (31-35). Uykuda solunum bozukluğunun hipertansiyon üzerindeki etkisine ait altta yatan mekanizmalar tartışmalıdır, hipoksi ve/veya arousal ile indüklenen sempatik tonus stimulasyonu ile ilgili olabileceği düşünülmüş(36-38). Uykuda solunum bozukluğu aynı zamanda anjiotensin II seviyelerinde (39) ve plazma ACE aktivitesinde artışa sebep olmaktadır(40); bu durum karşısında uykuda solunum bozukluğunun hipertansiyon ve kardiyovasküler risk üzerindeki sinerjistik etkileri öne sürülmektedir.

ACE, hipertansiyon ve uykuda solunum bozukluğu arasındaki ilginç etkileşimler aynı zamanda santral sinir sisteminde de olmaktadır. Alzheimer hastalığı için bir genetik faktör olan APOE nin uykuda solunum bozukluğuna sebep olan genetik predispozisyonda varolduğu gösterilmiştir(41). Wisconsin uyku grubunda APOE ?4' nin orta yaşlı yetişkinlerde uykuda solunum bozukluğu riskini iki katına çıkardığı bulundu (41). Yeni sonuçlar bu bulguları orta yaşlılarda doğrulamıştır fakat daha yaşlı hastalarda APOE ?4 ile uykuda solunum bozukluğu arasındaki ilişkinin azaldığını belirlemiştir (42-43). APOE ?4'nün uykuda solunum bozukluğu üzerindeki muhtemel daha büyük bir etkisi hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda bulunmuştur; santral sinir sistemi ve kardiyovasküler etkileşimler öne sürülmektedir (43). ACE I allelinin Alzheimer hastalığı riskini arttırdığı gösterildiğinden (44-46) ACE I 'in de uykuda solunmu bozukluğu predispozisyonunda bulunduğu varsayıldı. Bu hipotezin lehine Zhang ve Zhao, orta ve ağır derecede uykuda solunum bozukluğu ve hipertansif 34 Çinli hastada artmış ACE I alleli göstermiştir(47). Bununla birlikte karşıt olarak Barcelo ve arkadaşları (40) obstrüktif uyku apnesi olan 44 hastada ACE I allelinde belirgin artış gösterememişler.

Bu çalışmada ACE I/D polimorfizminin, orta yaşlı erişkinlerde uykuda solunum bozukluğu ve hipertansiyon ile olası ilişkisi araştırıldı.

Metodlar

Katılımcılar ve Genotipleme

Popülasyon bazlı Wisconsin uyku grubundaki (48) çalışmaya, 35-70 yaş arası %96.7'si beyaz (%1.4 Afrikan-Amerikan, %0.6 Asyalı, 50.4 Amerikalı, %0.4 Latin, %0.6 diğer)1100 katılımcı dahil edildi.Ve çalışma, gecelik polisomnografi, sabah kan örneği, elektrokardiyografi, kan basıncı ölçümü ve cinsiyet, yaş, sigara içimi, beden kitle indeksi bilgileri toplanarak yapıldı. Gece açlık kan örnekleri alındı, ACE I/D ve APOE genotipleri tanımlandığı gibi belirlendi (49-50).

Uyku Ölçüleri

Uykuda solunum bozukluğunu değerlendirmede, arteriyel oksihemoglobin saturasyonu, oral ve nazal hava akımı, nazal hava yolu basıncı, göğüs duvarı hareketi ve abdominal respiratuar hareket kullanıldı.Oksihemoglobin saturasyonu pulse oksimetri kullanılarak kaydedildi (Datex Ohmeda, Madison, WI). Termo bağlantılar yerleştirilerek oral/nazal hava akışı tespit edildi (Protec, Wondinville,WA). Respiratuar indüktans pletismografi göğüs duvarı ve abdominal hareketleri kaydetti (Respitrace; Ambulatuar monitörizasyon, Ardsley, NY).

30 saniyelik epoch larda uyku evresi ve respiratuar olaylar skorlandı. Apne, hava akışının 10 sn ve üzerinde durması olarak tanımlandı. Hipopne, göğüs duvarı ve abdomen respiratuar indüktans pletismografisinde 10 sn ve üzeri fark edilebilir azalma, %4 ve üzeri oksihemoglobin saturasyon düşüşü olarak tanımlandı (EEG de arousal olsun ya da olmasın). Uykuda solunum bozukluğu için ölçüt, uyku saati başına ortalama apne ve hipopne sayısı (AHI) idi. AHI<5, AHI5-30, AHI>30 olarak sınıflandırıldı.

Kan Basıncı

Kan basıncı akşam polisomnografi öncesi sfingomanometri kullanılarak ölçüldü. Hipertansiyon varlığı, sistolik kan basıncı (SKB) 140 mmHg veya diyastolik kan basıncı (DKB) 90 mmHg olması veya halen antihipertansif tedavi alıyor olması ile belirlendi. Kardiyovasküler hastalık varlığı, kişinin kendisinin bildirdiği myokardiyal infarktüs, ateroskleroz, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, koroner bypass veya anjioplasti olması ile tanımlandı.

İstatiksel Analiz

Habitüel özellikler ve merkezi değişkenler ile ilişkiler (tablo 1)ilk olarak 3 ACE genotipiyle karşılıklı olarak kikare (kategorik) testi veya F testleri (devamlı) kullanılarak değerlendirildi. SAS' taki lojistik ve lineer modeller daha sonra D veya I alellerinin hipertansiyon (lineer SKB, DKB ve hipertansiyon varlığı veya yokluğu) ve uykuda solunum bozukluğu ile ilişkilerine bakmak için kullanıldı.D veya I alellerinin ilişkisini , dominant (DD+DI'ya karşılık II), kategorik (DD'ye karşılık II ve DI'ya karşılık II) ve lineer modellerde (II, DI, DD arasında lineer ilişkiler) değerlendirildi. Kan basıncı değişkenlerinin doz yanıtlı metodta II, DI, DD 'ye karşılık arttığı bulundu (tablo 1) ve bu sebeple istatistiksel gücü arttırmak için D allelinin lineer formulasyonu kullanıldı.

Sonuç modelleri, ß katsayıları ve değişkenlerdeki büyüklük ve istatistiksel belirginlikteki (Wald kikare, p< 0.05) değişiklikler araşturıldıktan sonra seçildi. İlişkiler odds oranları ve %95 güvenlik aralıklarıyla sunuldu.

Sonuçlar

Wisconsin grup örneğindeki ACE I/D polimorfizminin sıklıklarının dağılımı

1100 vakada, 3ACE genotipi için (II, DI, DD) sıklıklar, sırasıyla %20, %52, %28 idi. Dağılım Hardy Weinberg eşitliği ile uyumluydu ve D alleli sıklığı 0.54 ile de uyumlu idi. D alleli sıklığı çoğunluğu beyaz olan populasyon için bildirilen değerlerle uyumluydu. ACE genotipleri arasında, yaş, cinsiyet, VKI, sigara içme, APOE ?4 ve etnik dağılım arasında farklılık göstermedi(tablo 1).

ACE I/D'nin uykuda solunum bozukluğu ve kan basıncı ile ilişkisi

Horlama ve uykuda solunum bozukluğu, ne AHI ne de AHI yüzdesi şeklinde tanımlandığında genotipler arasında belirgin farklılık göstermedi. İlişki yokluğu ACE genotip etkilerinin lineer veya dominant modelleri varsayıldığında veya hipertansiyon varlığı ya da yokluğunda da barizdi. Aynı zamanda ACE 'nin uykuda solunum bozukluğu ile ilişkisinin, bu çalışmada uykuda solunum bozukluğu için bir genetik faktör olan APOE ?4 varlığıyla modifiye edilip edilemeyeceği de araştırıldı ve farklılık bulunamadı.

ACE I/D polimorfizminin tüm örnekte kan basıncı ile belirgin veya belirgine yakın ilişkisi olduğu bulundu (tablo 1). ACE I/D polimorfizminin hipertansiyon ile ilişkisi, çoğu vakada allel dozu bağımlı olarak bulundu. Hipertansiyonu olanlar için en yüksek diastolik ve sistolik kan basıncı ortalaması DD allelli vakalarda bulunurken, en düşük değerler II allelli vakalarda bulundu.

ACE genotipinin devamlı sistolik ve diyastolik basınç ile ilişkileri, yaş, cinsiyet, etnik köken ve VKI için ayarlanmış haliyle tablo 2'de verilmiştir. Antihipertansif ilaç kullanımı, horlama veya sigara içimi ACE'nin kan basıncı üzerindeki etkisiyle etkileşmemekte veya onu modifiye etmemektedir. Bu sebeple bu değişkenler bu modelde bulunmamaktadır. İlginç olarak ACE genotipinin hipertansiyon ile ilişkisi uykuda solunum bozukluğu olan (AHI>5) hastalarda çok daha belirgin olsa da, etkileşim teriminin belirginliği kategorik uykuda solunum bozukluğu kesilme noktalarına ACE genotip modeli terimlerinin lineer veya kategorik olarak kullanılmasına dayalı olarak değişmektedir.

Vakaların yaklaşık %30'u antihipertansif alıyordu, örneğin büyük bir alt grubunda gerçek kan basıncı ölçümünde oldukça büyük hata vardı, (özellikle DD genotipi kategorisinde ,tablo 1'e bakınız) böylece ileri analizlerde sonuç ölçütü olarak hipertansiyon varlığına odaklanıldı.(SKB 140 mmHg veya DKB 90 mmHg veya antihipertansif ilaç kullanımı) Hipertansiyonun II'ye karşılık DD ve DI 'deki ayarlanmış ve ayarlanmamış odds oranları tablo 3'te gösterilmektedir (toplamda). Yaş, cinsiyet, VKI ve etnik köken için ayarlandığında, hipertansiyonun ACE DD ve ID ile artan odds oranları her genotip kategorisi için referans II grubu ile karşılaştırıldığında belirgin yükseklikteydi ve örneğin tamamında 1.68 ila 1.97 arasında değişmekteydi. Uykuda solunum bozukluğu için bir terim ve uykuda solunum bozukluğu şiddeti ile ACE genotip arası etkileşim eklendiğinde, uykuda solunum bozukluğunun ACE I/D ile hipertansiyonun önceden belirlenmesinde belirgin derecede etkileştiği bulundu. ACE D alleli ile hipertansiyon arası doz bağımlı orta dereceli AHI (5-10) düzeylerinde daha belirgindi; bu uykuda solunum bozukluğu seviyesindeki hipertansiyon için odds oranı, hafif veya şiddetli uykudaki solunum bozukluğundaki odds oranları ile karşılaştırıldığında yüksekti (tablo 3).

Tartışma

Çalışma, iyi karakterize populasyon bazlı örnekteki vakalarda, önceki aranmış kan basıncı gözlemini doğrulamaktadır. Bununla birlikte yeni bir rapora uyumsuz bir şekilde sigara içmenin ACE-D ile hipertansiyon ilişkisine etki etmediği görülmektedir(24). Fakat bu çalışmadaki örnek boyutu daha küçük olduğundan, istatistiksel olarak bu etkileşimi saptamakta yetersiz kalmış olabilir.

ACE ve hipertansiyon arasındaki ilişkinin uykuda solunum bozukluğu ile modifikasyon olasılığı araştırıldı ki; uykuda solunum bozukluğu hipertansiyon için diğer iyi bilinen bir risk faktörüdür(26-30). İlginç olarak ACE-D ve kan basıncı arasındaki ilişkinin en belirgin olarak orta şiddette uykuda solunum bozukluğu olanlarda olduğu bulundu (tablo 3). Şiddetli uykuda solunum bozukluğu olan hastalarda ACE-D ile hipertansiyon ilişkisinin olmaması bir tavan etkisine veya çalışmada kullanılan hipertansiyon tanımlamasına bağlı olabilir. Çünkü AHI>30 kategorisindeki vakaların %70-80 inde zaten hipertansiyon vardı(tablo 3). Çoğu çalışmada ACE-D ile kan basıncı arasındaki ilişki, uykuda solunum bozukluğu için iki iyi bilinen predispozan faktörü olan erkek cinsiyet ve artan yaşta daha belirgin bulunmuştur (14, 25, 52).Uyku değerlendirmeleri ve ACE tiplendirmesiyle ilgili başka gruplarda başka çalışmalar bulguları doğrulamak için gereklidir.

ACE-D nin uykuda solunum bozukluğu olan vakalarda artmış kan basıncı ile ilişkili olduğu sonucu ile ACE genotipi ve uykuda solunum bozukluğunun renin anjiotensin yolu üzerindeki sinerjistik etkileri öne sürülmektedir. Çalışmalarda, uykuda solunum bozukluğu sebepli hipertansiyona aracılık etmede, renin anjiotensin sisteminin volüm retansiyonu ve aktivasyonunda rolü olduğu öne sürülmektedir(39, 53). Örneğin, Maller ve arkadaşları (39), uyku apnesi olan hastalarda artmış anjiotensin II ve aldosteron olduğunu buldular. CPAP tedavisi sonrası seviyeler belirgin olarak ve kan basıncıyla orantılı bir şekilde düşmektedir(39). ACE, anjiotensin I'i II'ye dönüştürmekte anahtar bir enzimdir. ACE'nin modülasyonu bu sebeple uykuda solunum bozukluğu olan vakalarda hipertansiyonu indüklemede ihmal edilmiş bir faktör olabilir. Gerçekten, uykuda solunum bozukluğunun aynı zamanda ACE aktivitesini arttırdığı da gösterilmiştir(40). Bu artış ACE-D alleli olan uykuda solunum bozukluğu vakalarında daha çok olabilir, daha yüksek kan basıncı ve kardiyovasküler risk ile sonuçlanır.

Uykuda solunum bozukluğunun genetiği komplekstir ve büyük ölçüde bilinmemektedir.Familyal yatkınlık gösterilmiştir ve birçok ailede genetik taramaya başlanmıştır(54). Uykuda solunum bozukluğu için major risk faktörleri; obesiteyi, yumuşak doku / kemik anatomisi(üst hava yolu boşluğunu azaltarak) ve santral faktörleri (uyku sırasında solunum ve kas tonusu kontrolü) içermektedir. Familyal yatkınlık genellikle bu risk faktörlerinin çoğunluğunun da aynı zamanda genetik olarak belirlendiği gerçeğiyle açıklanmaktadır. İlginç olarak, iki yeni çalışmada Alzheimer hastalığı ile ilişkili bir genetik faktör olan APOE ?4 lü vakalarda uykuda solunum bozukluğu artışı bulunmuştur(41, 43). APOE ?4 ile uykuda solunum bozukluğu ilişkisinin santral sisteminde bir hasar ile ilişkili olduğu ve uyku sırasında solunumun düzenlenmesinde anormallik ile sonuçlandığı öne sürülmektedir(41). APOE ?4 vakalarındaki hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık durumlarında, santral sinir sistemi daha şiddetli uykuda solunum bozukluğuna yol açacak şekilde daha şiddetli olabilir ve bu etki Alzheimer hastalığında öne sürüldüğü gibi hipertansiyonun benzer kötüleştirici etkisi olabilir(55, 56).

ACE-I'nin, uykuda solunum bozukluğu ile ilişkili (57) bir durum olan Alzheimer hastalığında predispozan olduğu gösterilmiş(44, 46). ACE-I inde APOE gibi uyku sırasında solunum ve kas tonusunu düzenleyen santral faktörlerin modülasyonunda görevli olabileceği varsayıldı. Bu hipotez; orta dereceli ve şiddetli uykuda solunum bozukluğu olan 34 Çinli hastada beklenen sayının çok üzerinde vakada II genotipinin bulunmuş olmasıyla desteklenmiştir(47). Bununla birlikte bu çalışmada, Barcelo ve arkadaşları gibi ACE-I alleli uykuda solunum bozukluğu ile ilişkili değildir(40). Bu tutarsızlık için olası bir açıklama; Çin çalışmasının hem hipertansiyon hem de uykuda solunum bozukluğu olan hastaları dahil etmesi ve hipopne tanımlarının daha liberal olup, ya %4 oksijen desaturasyonu ya da uyanıklığın da gerekliliğini içerdiğinden olabilir. Diğer bir faktör de uykuda solunum bozukluğu için tüm çalışmaların küçük örnek boyutlu olması ve olası etnik farklılıklar olabilir. Bu olasılıkların açıklaması için ileri araştırma gereklidir.

Neticede, ACE geninde bir polimorfizmin, en belirgin olarak hafif uykuda solunum bozukluğu olmak üzere hipertansiyon ile ilişkili olduğu bulundu. Bu bulgu, hipertansiyonun genetik zemininin araştırılmasının karmaşıklığını göstermekte ve diğer çalışmalarda uykuda solunum bozukluğu için kontrol yapmanın gerekliliğine işaret etmektedir.

[Ana Sayfa]